Nas duas ocasiões em que viveu nas Américas, entre 1527 e 1544, este fidalgo de Jerez de la Frontera viveu fantásticas aventuras. Na primeira, como tesoureiro real da expedição comandada por Pánfilo de Narváez, esteve na América do Norte. Sobreviveu a três naufrágios e percorreu 18 mil quilômetros - em boa parte a pé, nu e descalço e por pouco não morreu de fome, até curar um doente desenganado fazendo o sinal da cruz, ato que transformou ele e seus companheiros em messias, atraindo milhares de índios que o seguiam para todo lado.

De volta à Espanha e em busca de recompensa pelos sofrimentos publicou um livro que se transformaria numa referência da literatura de viagens. Não conseguiu o cargo de governador da Flórida e acabou comprando o mesmo posto no rio da Prata.

Graças à providencial intervenção de um grilo, chegou são e salvo ao litoral catarinense em 1541 e tomou posse do território em nome do imperador Carlos V. Meses depois, utilizando a rede de trilhas indígenas conhecida como caminho do Peabiru, cruzou o território em busca das terras do lendário Rei Branco. Na viagem por terra, foi o primeiro europeu a encarar as cataratas do Iguaçu e fez contato com dezenas de tribos descritas mais tarde num novo relato assinado por seu secretário particular, Pero Hernández.

Os colonos espanhóis que viviam em Assunção haviam escolhido, pouco antes, um capitão como seu chefe, na primeira eleição direta da histórias da Américas. Ainda assim, Cabeza de Vaca fez valer as credenciais que trazia da Espanha e assumiu o poder. Mudou as relações com os índios, acabou com a cobrança de um imposto que garantia o salário dos oficiais, desbaratou uma tentativa de golpe, perdoou seus idealizadores e partiu rio acima, disposto a encontrar a tal serra, até ser imobilizado pela malária num pequeno forte no meio do nada. Ao retornar à cidade, foi derrubado do governo. Passou quase um ano numa cela úmida e voltou para casa como traidor e prisioneiro, até um terrível temporal mudar sua sorte mais uma vez...

Ao final de uma expedição fracassada pelo território inóspito do Chaco e acometido de malária, foi preso, acusado de traição ao imperador. Passou meses numa cela tão úmida que nascia grama sob seu catre.

Levado a ferros para a Espanha, assistiu à conversão de dois de seus captores em meio a um grande temporal, ao fim do qual seus inimigos juraram depor a favor dele em Madrid. Mas depois do retorno, eles tiveram finais trágicos: um enlouqueceu, outro morreu repentinamente.

Submetido a um processo, passou um tempo na prisão, protagonizando uma longa batalha judicial, em que correu o risco de ser condenado à morte. Recebeu uma sentença pesada, recorreu dela e depois de ter gasto toda sua fortuna, conseguiu reformar parcialmente a decisão. Terminou seus dias como advogado em Jerez de La Frontera, sua terra natal.