Os espanhóis não encontravam uma passagem para o Pacífico, até que no final de 1517, Fernão de Magalhães, um experimentado guerreiro e navegador e o renomado astrônomo Ruy Faleiro, trocaram Portugal pela Espanha e apresentaram um projeto tão ou mais ousado do que o de Colombo: contornar o continente americano e navegar pelo Pacífico até chegar às Molucas, a tão sonhada terra das especiarias, que a dupla afirmava estar na área reservada à Castela, sem tocar uma só vez em território português. Para reforçar seus argumentos, Magalhães exibiu um escravo que teria nascido nas tais ilhas e uma nativa de Sumatra, capaz de se expressar em diversos idiomas estranhos. Mas seu trunfo maior eram cartas em que seu conterrâneo Francisco Serrão descrevia a região, convidando-o a visitá-lo:

 Encontrei aqui um novo mundo, mais rico e maior que o de Vasco da Gama. Venha me ver e experimente por si mesmo as delícias que me cercam. 

Era tudo o que os oficiais da Casa da Contratação e os conselheiros flamencos de Carlos I queriam ouvir. Um cronista da época (Peter Martyr) resumiu o pensamento do grupo:

Se o negócio tiver um resultado favorável, tomaremos dos orientais e do rei de Portugal o comércio das especiarias e pedras preciosas.

Em março de 1518, o imperador ofereceu à dupla Faleiros-Magalhães m contrato “referente à descoberta das ilhas das Especiarias”. Um ano depois, eles receberam 74 instruções reais sobre a viagem. A primeira regra afirmava que a "principal cosa que vos mandamos y encargamos" era que eles não tocassem nem descobrissem terra alguma dentro da jurisdição portuguesa. O texto descia a minúcias, como a precaução quanto à sobrecarga, a proibição do jogo de cartas a bordo ou o ponto onde deveriam revelar o destino final da frota a pilotos e mestres. Outra recomendação pretendia guiar a cautela dos navegadores:

Porque a nuestro servicio cumple que vuestras personas no se pongan en tierra de que podreis recibir dardo, vos mandamos que no salgais a tierra a hacer ningund concierto, sino enviad a alguno de los oficiales, o a la otra persona que vierdes que mejor lo podra hacer; e seyendo caso que el rey o reyes con que hicierdes paz o asiento, no lo quiera conceder sino con vuestras personas mismas, en tal caso me parece bien que tomando rehenes buenos, uno de vosotros podra salir en tierra a tomar asiento con el rey, y en señal de paz e seguridad della le direis como tenemos por costumbre mandar poner un patrón de nuestras armas en la tierra, en señal de seguridad, e en cuanto por el e por los suyos fuere guardado el dicho patrón.^[1]

Em 20 de setembro de 1519, cinco naus levando 265 homens de diferentes nacionalidades deixaram o porto de Sanlúcar, comandados por Magalhães - Faleiro acabou substituído na última hora, por razões de saúde. A expedição custara 8,7 milhões de maravedis, sendo que a parte de Carlos I (6,4 milhões) foi financiada por um velho amigo de Magalhães: Cristovão de Haro, que trocara Lisboa por Sevilha depois de uma ríspida discussão com d. Manuel trocara Lisboa por Sevilha. Ou seja: havia dinheiro de Jakob Fugger no mais ambicioso projeto de exploração do mar oceano. 

O português superou mar bravio, motim, fome; descobriu ilhas desertas e habitadas, celebrou a primeira missa nas Filipinas e foi muito bem recebido por dois reis. Para agradecer a hospitalidade do segundo, resolveu dar uma lição na tribo de uma ilha próxima, que se recusava a aderir ao catolicismo. Contrariando a instrução real, desembarcou na ilha de Mactan com 50 homens, certo de que arcabuzes, alabardas e armaduras seriam capazes de dobrar a resistência do chefe Lapu Lapu da ilha de Mactan diante do cristianismo. Na praia, 1.500 indígenas os esperavam. Ferido na perna por uma flecha envenenada, ordenou a retirada. Tarde demais. Morreu minutos depois com a água pelas canelas, acompanhado à distância pelos que tinham ficado a bordo. 

Em 8 de novembro de 1521, as duas naus restantes chegaram às Molucas, onde conseguiram uma respeitável quantidade de cravo, antes de seguirem em rumos distintos. Depois de cruzar o cabo da Boa Esperança Juan Sebastian Elcanho e 18 homens a bordo da Victoria, chegaram a Sanlúcar de Barrameda. Tinham dado a volta ao mundo.

O feito não colocou um ponto final na disputa pelas Molucas. Espanhóis e portugueses continuaram discutindo o local exato por onde passaria a linha imaginária de Tordesilhas, o que exigia complicados cálculos de longitude, sobre os quais não havia consenso.

Em 1526, outra expedição financiada pela coroa espanhola chegou às Molucas e lá encontrou os portugueses. Foram seis anos de escaramuças, batalhas e pendengas diplomáticas, até Carlos V mudar de estratégia, vendendo as ilhas para os portugueses por 350 mil ducados. ^[2] O negócio partia do princípio que aquilo era território espanhol – o que mais tarde ficou comprovado ser uma inverdade.