Oficialmente, Sevilha era usada como porto para as Índias, mas muitas expedições partiam de Sanlúcar de Barrameda. O porto, situado nas terras do duque de Medina Sidonia, junto à desembocadura do rio Guadalquivir, fora utilizado por romanos, visigodos e árabes. Vulnerável a ataques por mar, tinha uma vantagem cada vez mais relevante: dispensava a circulação pelo rio sinuoso e cheio de baixios, que não permitia a passagem das embarcações cada vez maiores (400 toneladas era o máximo autorizado). O movimento de navios cresceu tanto que em 1509 a coroa designou um oficial visitador da Casa de La Contratación para Sanlúcar.

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